清冷澈骨的冬天，手捧一杯热腾腾的奶茶九游体育app娱乐，甘好意思从嘴巴滑到心里，仿佛一切窘况齐被熔解了。但你知谈吗？让奶茶“甘好意思蜜”的阿谁枢纽身分——果糖，竟是滋长的“幕后推手”！冬日的这份“小确幸”，可能正藏着“大隐患”。
图源：收罗
其实，果糖还是风靡了近半个世纪，这是一种自然存在于生果和蜂蜜中的甜味剂，亦然高果糖玉米糖浆的一种身分，如今时常被添加在奶茶中算作迫切的“甜味开端”。既往链接主要以为果糖通过“细胞自主机制”（cell-autonomous mechanism）平直促进肿瘤滋长，肿瘤细胞大略诈骗果糖转运卵白（如GLUT2和GLUT5）将果糖算作能量和生物资的开端，支执其代谢和增殖。
关连词，近日Nature发表的一项最新链接却颠覆了以往对于果糖平直促进肿瘤滋长的不雅点，揭示果糖通过肝脏代谢生成溶血磷脂酰胆碱（LPC）等养分物资，障碍促进肿瘤滋长，而非平直算作肿瘤细胞的能量开端。也等于说，果糖我方不“干活”，靠肝脏这位幕后操盘手，促进肿瘤滋长。谁能念念到，一杯奶茶背后竟藏着这样一出“甘好意思罗网”呢？
甜得不简便！果糖成肿瘤“加快器”
为了探究果糖对肿瘤滋长的促进作用，链接团队动用斑马鱼、小鼠和裸鼠雄兵，全心瞎想了一系列推行。
最初，推行从斑马鱼玄色素瘤模子入部属手。这些斑马鱼然而“特殊选手”，捎带有东谈主类BRAFv600E致癌基因和p53缺失，确切“癌气逼东谈主”。推行组斑马鱼被舍弃在果糖水中，而对照组则在普通水中滋长。为止两周后，推行组的斑马鱼肿瘤办法增大，而对照组斑马鱼未被不雅察到任何肿瘤滋长。这一为止初步证据，果糖大略促进玄色素瘤的滋长。
接下来，为了考证这一发现是否适用于哺乳动物模子，链接者给小鼠植入300,000个BrafV600E突变、Pten缺失的玄色素瘤细胞，再让推行组小鼠饮用20%的高果糖玉米糖浆（HFCS），对照组则老诚恳实饮用普通水。为止与斑马鱼玄色素瘤模子的推行保执一致，推行组小鼠的肿瘤滋长速率显耀快于对照组。
此外，为了探究果糖是不是只“偏疼”玄色素瘤，链接者决定“换谈推行”，乳腺癌、宫颈癌模子十足安排上！他们分离在小鼠乳腺脂肪垫中植入E0771乳腺癌细胞，宫颈部位植入抒发HPV-E6/E7的TC-1细胞，还在免疫劣势的裸鼠中植入了CaSki宫颈癌细胞。通盘模子中，推行组小鼠的饮食均补充了HFCS，而对照组饮食则未含果糖。为止知道，不管肿瘤类型或位置，HFCS组的肿瘤滋长均快于对照组。何况，就算在免疫劣势的裸鼠身上，果糖的促癌效应仍然显耀，标明其作用并不依赖于宿主免疫状况。
不外，链接者也没健忘挖掘果糖促癌的背后机制。他们测试了小鼠的体重、空心血糖和胰岛素水平，望望果糖是不是通过激发代谢繁芜词语障碍促进肿瘤滋长。为止发现，与对照组比拟，高果糖饮食组小鼠的这些代谢盘算推算无显耀相反。这标明，果糖促进肿瘤滋长的机制沉寂于体重变化和代谢繁芜词语。换句话说，果糖根底儿没靠“代谢繁芜词语”作掩护，而是别具肺肠，找了条沉寂的生物通路“搞事情”。
果糖是肿瘤细胞增殖的平直能量开端吗？
既然果糖已被不雅察到能促进肿瘤的滋长，那肿瘤细胞是否平直诈骗果糖算作能量开端呢？于是，链接东谈主员通过代谢组学分析和细胞增殖推行，探究果糖是否大略平直支执肿瘤细胞的增殖。
最初是代谢组学绚烂推行，链接东谈主员给果糖和分离贴上“身份标签”（[U13C]绚烂）。然后，他们把这些“标签糖”喂给了各式肿瘤细胞，比如来自斑马鱼、小鼠和东谈主类的癌细胞，望望肿瘤细胞到底更爱“吃”哪种糖。
为止一目了然：与葡萄糖比拟，果糖的代谢效率极低。具体而言，葡萄糖平庸参与细胞代谢，其绚烂办法富集于乳酸中，而果糖的绚烂代谢物确切莫得检测到。换句话说，肿瘤细胞对果糖并不“感意思”，它们对果糖的平直代谢能力十分有限。
进一步的细胞增殖推行知道，果糖对肿瘤细胞增殖的支执作用也远弱于葡萄糖。在唯有果糖的培养环境中，肿瘤细胞的增殖速率比在葡萄糖环境中慢得多，致使接近完全无糖的培养环境。此外，链接者们还很能干性在葡萄糖的培养基里“加点料”——加入果糖，望望会不会出现“强强长入”的效果。关连词为止再次让果糖“无语”：它不仅莫得增强肿瘤细胞的增殖，反而像个“局外糖”，也未影响葡萄糖的代谢效率。
那果糖会不知道过某些避讳的“捷径”支执肿瘤细胞增殖，比如多元醇代谢阶梯（把葡萄糖转化为果糖）？链接东谈主员针对这个假定也伸开了推行。为止发现，这一阶梯对肿瘤细胞增殖的孝顺确切不错忽略不计。
总体来看，推行为止了了地标明，果糖并非平直支执肿瘤细胞增殖的迫切能量开端。与葡萄糖比拟，果糖的代谢效率较低，且对肿瘤细胞增殖的支执作用有限。在闲居生理要求下，由于血液中的葡萄糖浓度远高于果糖，果糖在肿瘤代谢中的平直作用愈加轻细。
肿瘤细胞为什么“生分”果糖？
那么，果糖到底那处分歧劲？为什么肿瘤细胞“看不上它”？链接东谈主员通过一系列体外推行，终于找到了谜底——问题的中枢果然出在一种叫KHK（酮己糖激酶）的酶上。
当果糖参加细胞后，要念念派上用场，最初得被转化效率糖-1-磷酸（F1P）或者果糖-6-磷酸（F6P），然后才能参与糖酵解，形成能量。但是在肿瘤细胞中，链接东谈主员发现这一步确切“卡壳”了。他们用“绚烂果糖”跟踪它的代谢旅途，为止只检测到极少的 F1P，证明固然肿瘤细胞中存在一定的 KHK 活性，但其效率相配有限，无法灵验鼓励果糖代谢。
于是链接东谈主员的眼神聚拢到了果糖代谢的枢纽“用具”——KHK身上。那KHK 是什么？为什么它如斯迫切？其实，这是一种特殊贬责果糖的酶，它有两种“职责模式”：
KHK-C是果糖代谢的枢纽酶，效率超高，主要在肝脏、肾脏和小肠中抒发。
KHK-A是个“菜鸟”，效率低，对果糖的亲和力也很差。
闲居生理情况下，肿瘤细胞可爱用葡萄糖这个高效燃料，果糖固然不错诈骗，但得看有莫得 KHK-C 来“开路”。链接发现，肿瘤细胞里根本莫得抒发KHK-C，而只抒发KHK-A，但其活性不及以撑执果糖的高效代谢。
此外，肿瘤细胞中还枯竭醛缩酶 B（aldolase B），这一酶是将 F1P 转化为糖酵解中间居品的必要智力。由此可见，肿瘤细胞中果糖代谢阶梯的多个枢纽要道均受到扼制。换句话说，肿瘤细胞对果糖处于“有心无力”的状况，即使有极少 F1P 生成，也没宗旨进一步参加代谢轮回。
由此看来，果糖在肿瘤细胞中“失宠”的根本原因在于：
肿瘤细胞莫得抒发KHK-C这个果糖代谢“妙手”，只依赖低效的KHK-A。
枯竭醛缩酶 B，果糖代谢“卡在中途”，无法进一步转化为能量。
果糖“助攻”肿瘤肝脏当帮衬
凭证前文，已知果糖并不成平直被肿瘤细胞高效诈骗！那问题来了，为什么饮食中的果糖仍然可能鼓励肿瘤滋长？正本，果糖对肿瘤细胞的“助攻”并非来自它我方，而是来自肝脏的代谢大转化！肝细胞等高抒发 KHK-C 的组织大略将果糖转化为枢纽代谢物，通过代谢搬动支执肿瘤细胞增殖。
为了考证这种代谢搬动是否能支执肿瘤细胞的滋长，链接东谈主员瞎想了一个意思意思的推行：将原代肝细胞和枯竭果糖代谢能力的宫颈癌细胞（CaSki 细胞）共培养，并以果糖为唯独碳源。为止发现，与未共培养肝细胞的对照组比拟，CaSki 细胞的增殖速率显耀擢升。
更意思意思的是，当链接东谈主员加入 KHK-C 的扼制剂时，这种增殖效应被显耀扼制。这证明肝细胞恰是通过代谢果糖为肿瘤细胞提供了“能量快递”，帮它们杀青了快速增殖。
为了弄清通过果糖代谢生成了哪些支执肿瘤滋长的养分物资，链接者们进行了代谢组学分析，发现肝细胞在富含果糖的培养基中开释了多种脂质代谢物，稀奇是不足够溶血磷脂酰胆碱（LPC）。这个是什么呢？简便来说，LPC 是一种高效力量分子，参加血液后，被肿瘤细胞经受并转化为磷脂酰胆碱，这是细胞膜的迫切“建材”，对肿瘤细胞的滋长和增殖至关迫切。
是以，这就稀奇于构建了一个“果糖-肝细胞-肿瘤细胞”的代谢联动模子。果糖在肝细胞中通过 KHK-C 被高效代谢，生成不足够LPC 等枢纽代谢居品；这些代谢物被肝细胞开释到微环境中，随后被肿瘤细胞经受并诈骗，从而支执其增殖。
总的来说，这项链接证明果糖本人并不成平直让肿瘤细胞“狂吃猛长，但也别唐突！高果糖饮食通过代谢产生一些中间居品（如LPC），这些代谢物大略被肿瘤细胞经受诈骗，进而促进肿瘤的滋长。因此，对于还是患有肿瘤或具有较高肿瘤风险的东谈主群，减少高果糖食品（如含高果糖玉米糖浆的饮料和甜点）的摄入，不错缩小果糖代谢障碍鼓励肿瘤发展的风险。
是以，奶茶虽甜，千万别贪酒！你每喝下一杯奶茶，肿瘤细胞可能齐在偷着乐：“谢谢雇主又送来LPC大礼包！”稀奇是对肿瘤患者来说，那些阴事的果糖“代谢黑手”才是大问题。下一次靠近奶茶的劝诱，念念念念你的细胞们会不会因为你的“一时嘴爽”而被动“加班干活”。健康的划子，可别让果糖掀起啦！
参考贵府：
[1]Fowle-Grider R, Rowles JL 3rd, Shen I, et al. Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer.Nature.Published online December 4, 2024. doi:10.1038/s41586-024-08258-3
撰文 | 木白
裁剪 | 木白
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